临床试验特殊时期风险管理思考

在医药改革政策推动下，中国已经成为全球医药研发投入增长最快的地区。目前中国不仅是仿制药研发数量最多的国家，在创新药的领域也获得了迅猛发展。中国的临床试验伴随医药研发的高速发展、以行业创新及国际接轨为主要方向，在肿瘤、心血管、呼吸、神经内科和内分泌领域等重点领域，已经取得了长足的进步。然而，在行业利润下滑的大背景下，医药创新研发却不得不面对技术复杂度升级和成本持续增加的巨大挑战。因此如何更好的识别、评估、治理临床试验各阶段的风险、保证试验有序进行，已经成为各医药研发机构实现成本控制、效率提高、质量保障的重要手段。

新冠肺炎这一新型急性传染病爆发以来，全国各地进入紧急情况，不同程度的实施了交通管制，导致人员出行、物资供应受限甚至中断。同时，紧急情况期间应急医疗服务需求爆发式增长导致全国性的专业服务资源紧缺，为临床试验的有序开展带来巨大挑战。这些挑战涉及的范围之广、程度之深，在全球历次的急性传染病爆发中都是罕见的；同时在目前紧急情况尚未稳定的情况下，这些挑战仍有可能持续存在。

基于在既往急性传染性疾病爆发期间协助全球生命科学客户识别和处理风险、并保障临床试验持续良好推进的服务经验，德勤重点梳理了本次紧急情况期间的三类主要风险及其管控建议，希望能对现行临床试验的申办方、合同研究组织（CRO）、临床试验现场管理组织（SMO）、临床试验机构、研究者、受试者等不同的相关方带来启示。
 

第一、依从性风险：

根据国家药品监督管理局2018年颁布的《药物临床试验质量管理规范（修订草案征求意见稿）》，“临床试验的依从性”指临床试验参与各方遵守与临床试验有关要求、规范和相关法律法规。在紧急情况影响下，建议重点关注两类参与方的依从性风险。

风险提示：

1. 研究者：应急医疗服务工作负荷激增，导致研究者依从性风险显著提高

研究者是临床试验的核心驱动因素，其依从性直接影响临床试验的质量和效率，紧急情况导致的研究者依从性风险主要来自以下三方面：

• 研究者多是一线临床医师，需要兼顾临床与科研。突发的紧急情况使得原本就高负荷工作的研究者更加疲于奔命，导致其对于临床试验中标准操作规程（SOP）的执行不符合方案规定或合规要求的风险加大。
• 紧急情况带来的人员出行受限，研究者对受试者无法按计划进行访视和面对面沟通，信息不对称的加剧导致依从性风险的升高。比如重要的知情同意环节，若研究者未能将临床试验程序、受试者的权利和义务、收益和风险详尽告之受试者，会导致试验执行过程中方案违背或偏离的风险增加。
• 紧急情况爆发以来，全国各大医院都在抽调医护人员支援湖北，可能会使研究者团队人员发生变化。如果新的研究人员不具备GCP 资质、或者对于试验方案中程序或步骤理解有偏差，也会导致方案偏离的情况发生。例如：未及时记录试验过程中的药物不良事件、试验过程中使用了有禁忌症的合并用药、未按照方案要求进行随访或安全性指标的检查、以及受试者在试验过程中即使符合退出试验标准但仍继续开展试验的情况。

2. 受试者：广泛的交通管制导致受试者出行受限，显著增加受试者依从性风险

受试者是临床试验中接受试验干预和疗效评价的直接主体，其参与和配合程度对于产生高质量的临床试验结果至关重要，紧急情况对受试者依从性的影响主要来自以下两方面：

• 紧急情况期间医院对于非应急病人的入院受限，很大程度上会打乱已经入组的受试者与研究团队的沟通节奏，导致受试者未按照试验方案的规定服药或治疗，甚至使用方案禁止的药物或治疗，从而增加不良事件发生的风险。
• 紧急情况的冲击可能使得试验设计原本的缺陷和不完善被放大；加上人员流动性受限带来的受试者教育缺失,增加了受试者理解试验流程及配合注意事项的难度，导致受试者化验检查漏项、检查和访视时间超窗或未按照要求复查等，直接影响试验结果。

管控建议：

首先应参考卫健委宣传司指导发布的紧急情况实时数据、充分评估研究机构所在区域紧急情况严重程度，了解本区域属于紧急情况重点区域还是非重点区域。如果研究机构在紧急情况重点区域且为医疗救治定点医院、并且临床试验影响到传染疾病的救治，建议暂停正在开展的临床试验¹。如在非重点区域，研究机构可以通过采纳以下建议来减少依从性风险的影响：

1. 针对紧急情况建立危机管理机制：

开展临床试验的医疗机构应针对此次紧急情况迅速建立危机管理机制，其组织形式为临床试验机构应急领导小组，核心环节是执行力和沟通机制。建议由主管院长担任总指挥，其他成员由相关科室负责人和试验机构办公室主任组成，科研处和医务处负责组织协调。在最大程度确保研究者和受试者免于感染风险的前提下，通过采取远程访视、快递受试药物（如果从研究机构药房发药，需要先完成对应的访视内容）、合作医院检查结果互认等措施，尽可能减少紧急情况给临床试验持续开展带来的影响。与此同时，确保所有随访方式的改变及发生的方案违背均能上报伦理委员会并完成机构备案。

2. 充分发挥临床研究协调员（CRC）协同作用：

在紧急情况特殊的背景下， 为确保研究方案顺利推进，CRC所承担的衔接受试者与研究者的重要作用将更加突出。一方面CRC能够帮助研究者在临床工作量放大和不确定性增加的情况下专注于临床试验中最核心的部分；另一方面，CRC也能远程与受试者通过电话、微信等方式进行沟通，指导和监督其按方案用药、追踪用药后反应，从而有效确保受试者在紧急情况期间的依从性。同时试验机构应定期与CRO或SMO的应急小组沟通协调，以确保CRC的安全，使其尽可能稳定、连续的参与到临床试验的工作中去。

3. 利用数字化手段、充分开展离线临床试验（Virtual Clinical Trails）：

访谈结果提示：通过智能手机以语音或视频的方式，开展临床试验的访视和随访已经在本次紧急情况中被广泛应用，部分降低了受试者失访、数据缺失等风险。研究机构可以借助CTMS（临床试验管理系统）和HIS（医院信息系统）等信息化手段，对入组受试者的就诊、开药和用药进行提醒，并记录过程中发现的问题。在少数条件具备的大型医院，我们看到研究者已经通过数字化手段远程收集试验数据，其部分解决了传统CRF（病例报告表）采集周期长环节多、以及数据安全和有效性的问题。通过在线、远程的方式开展受试者教育，也有助于提升其依从性。德勤的一项研究表示，美国现有临床试验的任务中，50%都可以通过离线模式完成 。随着数字化医疗模式的渗透、可穿戴设备的推广、5G和物联网技术的快速发展，相信数字化临床试验业务的可开展内容将会持续拓展。

第二、赔付风险：

药物临床试验作为一项特殊的医疗行为，其获益与风险是并存的。临床试验中一旦出现严重不良事件（SAE），将会给受试者、申办者和研究者带来较大的损失。而在紧急情况的影响下，SAE的风险则会被放大，其中对于多中心临床试验中的组长单位和新冠病毒新药受试者的影响最为明显。

风险提示：

1. 紧急情况引发的严重不良事件发生风险增高，将增加组长单位连带责任的赔偿风险

多中心临床试验通常需要由一家医疗机构来牵头（组长单位），该机构一般为专业领域的头部医院，医疗技术和综合实力被普遍认可。国家为了提高多中心临床试验伦理审查效率，于2017 年10 月出台了《关于深化审评审批制度改革鼓励药品医疗器械创新的意见》，指出在多中心临床试验中，在组长单位通过伦理审查后，其他成员单位不用重复审查。紧急情况发生后，医院的正常运行被打乱，加上各成员单位临床与科研水平层次不齐，临床试验不良事件发生的概率和严重程度的风险会升高，比如：发生试验方案违背后未能及时上报并获得伦理审查，试验质量管理差错。一旦某成员单位发生了严重不良事件（SAE），并造成受试者损害的发生，包括申办方在内的临床试验参与者理都将要对其做出赔偿。另根据《侵权责任法》第二章第八、十和十三条的连带责任的相关规定，根据组长单位伦理审查的方案开展临床试验，组长单位需要就风险承担连带责任。因此，紧急情况带来的不确定性导致各成员单位SAE发生风险的增加，将不可避免的放大组长单位因连带监管责任导致的承担风险。

2. 缺乏统一标准方案框架的COVID-19临床试验，受试者受损害风险显著增大

基于循证医学的研究结果来看，针对爆发性的急性传染性疾病，积极开展针对该疾病的临床试验研究、获得治疗致病原的产品或解决方案，是有效控制紧急情况的重要手段。过去20余年，全球很多国家在开展急性传染病紧急情况下的针对性临床试验取得了一些进展，但是解决这一类临床试验开展的挑战性和复杂性依然困难重重，需要充分考虑研究开展涉及的道德，行政，法规，后勤，经济和社会（PEARLES）因素。迄今为止，因时间和技术制约，WHO与中国政府仍在合作制定针对COVID-19临床试验的统一标准方案框架。该框架旨在将不同治疗方法的研究之间建立一致性，以便让近期可能开展的针对性临床试验能够有标准可参考，同时也便于对试验结果进行有效比较。遗憾的是，在没有一个权威机构提出可靠的实验方案参考之前，众多媒体已经报道了大量的所谓“针对COVID-19的临床试验”在各地试水。这也意味着，这些临床试验即便已经通过伦理审查与知情同意，其方案的安全性、有效性、科学性和可操作性仍存在很多值得商榷之处，由此而导致的受试者权益受损风险将不可预测、赔付风险也将显著增高。

管控建议：

1. 投保临床试验保险

多中心临床试验项目的组长单位应与申办方商议，评估通过投保临床试验保险来规避风险的可行性，内容包括将组长单位纳入被保险人，以及确认临床试验责任险的保障范围和赔付额度是否足够。一般而言，当受试者发生损害后，通常由申办方承担赔偿责任，如果申办方抗风险能力较差，组长单位因连带责任而承担赔偿的风险会增加。当特殊情况下申办方无力承担赔偿而破产时，组长单位的赔付风险会被放大。特别是在目前紧急情况的背景下，将组长单位列为被保险人，将有助于控制其所承担的风险。

无论申办方还是研究机构，在参与针对COVID-19的临床试验，都应考虑购买临床试验保险来降低自身风险。鉴于对COVID-19病毒的认知还非常有限，在疫期内开发出针对性药物几乎是不可能。目前依托“同情用药制度”加速的COVID-19药物临床试验，虽然有可能为重症患者提供一条药物可及路径，但是也带来巨大的伦理风险。诸如“如何设伦理置审批程序？” “如何开展伦理审查？”、“如何保护患者权益？”等问题，目前尚没有法规做出明确规定。因此，在临床试验伦理风险居高不下的前提下参与临床试验，购买临床试验责任险就显得非常重要。

2. 明确书面文件

对于申办方在国外的国际多中心临床试验，如果发生临床试验不良事件，考虑到国外诉讼成本过高，受试者会转而起诉组长单位来承担替代赔偿责任。因此，组长单位伦理审查时应该特别关注国际申办方的国内代理赔偿机构，并在相关书面文件部分明确约束。

3. 强化危机管理协同意识

对于已经开展的多中心临床试验项目，组长单位应通过加强疫期的危机管理应对措施来提高抗风险的能力，比如：及时开发并向各项目成员单位传达“重大突发公共卫生事件的临床时间管理一级响应”文件，加强试验机构的沟通交流，及时发现风险预警并交流应对措施，加强项目的统筹管理和人财物资源协调。

第三、临床研究协调员（CRC）管理风险：

临床研究协调员（CRC）的主要工作是协助研究者进行项目管理与协调等非医学判断相关工作，基于其在临床试验推进过程中起到的重要催化作用，CRC已经成为越来越多临床试验机构中必要的人员配置。紧急情况期间，研究者和受试者往往比平日更需要CRC的协助。如何在非常时期妥善管理CRC，避免相关风险并实现其最大作用发挥，是所有临床试验利益相关方都需要思考的问题。以下几个风险需要特别关注：

风险提示：

1. 人力资源保障风险

低稳定性和高离职率一直是CRC人力资源发展面临的挑战，紧急情况带来的不确定性正在强化这个风险。目前国家对CRC尚无认证体系或标准，而且其准入门槛较低，只要具备护理、药学、临床医学等教育专科学历以上的毕业生，经专门的培训和考试后获得GCP 证书即可成为一名CRC。由于缺乏完善的专业化建设体系，使得CRC的职业前景不明确，直接导致CRC稳定性差和离职率高。在紧急情况期间，因为个人健康风险增加、出行管制等原因， CRC人员离职的风险将会被放大，从而直接影响研究工作开展的连续性。

2. 职责定位风险

高效的临床试验要求CRC与研究者有很好的配合，然而《药物临床试验质量管理规范(GCP)》和《药物临床试验机构资格认定管理办法》却对CRC的工作性质、内容和职责没有明确规定。在紧急情况期间人员流动停滞，没有管理办法的强制要求，加上CRC通常由申办方或者合同研发组织(CRO)聘请。基于趋利避害原则，CRC会在紧急情况期间选择对其有利的方式开展工作，从而导致临床试验的质量和效率受到影响。

管控建议：

1. 紧急情况期间应对建议

• 安全防护：紧急情况之下，临床试验的各利益相关方都应将CRC的个人安全防护放在首位。在此基础上，研究机构应与CRC及其雇主做好密切沟通，就当前试验进度进行评估，明确工作任务优先级。在确保数据安全和文档管理完善的前提下，由CRC通过远程办公方式执行优先级任务；不能通过远程方式完成的，如果是急需完成的内容，则应提供必要防护的条件，其他情况可以考虑延期完成。
• 应急调遣：在不确定性升高的背景下，研究机构应与CRC雇主企业保持密切沟通，确保有适当的备用人选。同时，在非常时期应尽可能确保CRC员工招聘标准的一致性，避免因为人员匮乏而降低对于CRC的准入要求。
• 复工后，CRC去医院现场工作，也将面临一系列用工挑战。德勤在《企业在延展假期后的几个劳动法问题和建议》一文中，为企业提供了确保CRC安全复工的建议供参考。

2. 紧急情况过后发展建议

鉴于CRC对于临床试验质量和效率的巨大促进作用，对于试验机构而言，配备一支优秀且稳定的CRC团队应是其长期规划的方向。因此，我们建议通过如下机制建立来分三步实现：

• 招募机制：与传统的形式相比，试验机构可以考虑自己聘请或SMO共建，就后者而言其优势主要有三点：首先试验机构可以有稳定的CRC团队，便于管理和质量控制。其次 SMO公司可以有稳定的项目，便于管理和控制成本。最后，CRC可以有相对固定的研究者团队和办公场所，使其更有归属感。
• 培训机制：SMO公司负责基本的入职培训、行业动态培训及NMPA的GCP培训。临床试验机构与SMO公司共同制定相关制度和标准操作规程SOP，新入职的CRC需要学习相关材料达到规定学时，经试验机构办公室考核通过才能上岗，确保其熟悉院内临床试验操作流程和注意点。
• 沟通机制：试验机构应在其质量管理体系的基础上，定期联合SMO与CRC团队召开沟通会，了解项目进展和科室需求。并且通过电子问卷的方式，每月向研究者、机构办公室和伦理委员会发放CRC满意度调查，针对反馈出的问题对CRC做进一步培训。

结语

正如丘吉尔曾说"Never waste a crisis"。虽然紧急情况一旦发生，影响是巨大和持续性的，但是我们相信勇于改进和变革的参与者，一定会乘着中国医药创新发展不可逆转的良好势头，借本次危机的发生，重新审视现有运行模式和业务开展的缺陷和机会，以风险管理为起点，夯实打好临床试验的科学、安全、规范的基础，优化机构组织治理、资源配置、成本控制和业务流程，化危为机、在危机中重生，加速向实现行业创新及国际接轨的目标迈进！

注：
1. Deloitte Insight, Digital R&D: Transforming the future of clinical development  

如欲了解更多关于如何在特殊时期加强企业风险管理的相关信息以及您关注的问题，请联系德勤中国风险咨询。邮箱RAMN@deloitte.com.cn